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傅克反應(付克反應)工藝最佳化例項分析

作者:由 有機雜談 發表于 成語日期:2022-10-25

傅克反應是什麼

傅克反應(付克反應)工藝最佳化例項分析

前面的文章基本寫完了關於傅克反應的見解,舉一個例項,從開始做到中試完成,這方面的例項網上很少看到,一方面是公司一般都有這方面的技術保密合同,另一方面是大約是大家覺得這些都不重要吧。

反應如下

傅克反應(付克反應)工藝最佳化例項分析

乙醯基引入

底物為茚滿的結構,最終目標是在茚滿的5位和6位芳環上上兩個相鄰的乙基。

路線採用常規的在芳環上烷基鏈的方法,先傅克醯基化,再還原醯基氧為亞甲基。

過程如下:

階段一

驗證工藝,冰浴,加溶劑,三氯化鋁,滴醯氯,分批加原料,中控,滴水淬滅,分液旋幹,產率94%,含量95%。

(反應很好,選擇性好,但加固體原料時明顯放熱,固體表面甚至有沸騰現象)

從工業化角度上看分批加固體幾乎沒法實現,數百公斤投料時不可能一批加入幾十公斤加幾次,也不可能一批幾公斤加上百次,這會極大增加操作工時。

加入原料時表面劇烈反應,在工業化操作時會放熱更劇烈,是個安全隱患。

階段二

最佳化反應溫度,冰浴,10-15度,20-30度,產率變化在1-2%之間,區別不明顯。

(溫度影響不大,選擇20-30度溫度,室溫下無需加熱與冷卻,更節能環保)

階段三

同溫度下最佳化加料方式,先加溶劑再三氯化鋁再加原料,再滴加醯氯,產率92%;先加溶劑再加原料再加三氯化鋁,再滴加醯氯,產率90%。

(原料在溶劑中不溶,無法溶解滴加;分批加原料在放大時難以操作;選擇先加溶劑再加三氯化鋁再加原料再滴醯氯,產率較高)

階段四

放大1kg量,加三氯化鋁後再一次加入原料,明顯放熱,甚至沸騰,產率91%。

(溫度選擇不合適,需更低溫以抵消反應放出的熱量)

階段五

冰浴,同法放大1kg,仍有明顯升溫,5分鐘內溫度上升15度以上,產率92%。

(加料方式需調整,原料分批,分三批,等上個批次溫度上升結束,加下批)

階段六

冰浴,原料1kg分三批,有升溫,5分鐘上升3度,產率91%。

(放熱穩定,放大透過)

階段七

同條件放大8kg,產率91%,重結晶一次,含量99%,總產率87%,白色粉晶。

傅克反應(付克反應)工藝最佳化例項分析

總結

產率最高的工藝不定是最適合的工藝,工藝需要適合工業化需要;

異構體一定要去除,否則可能帶入最終產品中,其它雜質相對不太重要;

最終粗品在純化時約6%異構體基本除淨,同時損失4%產品,純化方法較好。