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揭示新型惡性細胞監控系統——細胞極化操控受體配體可及性

作者:由 BioArt生物藝術 發表于 文學日期:2022-07-03

經典配體與新型配體各有特點是什麼

揭示新型惡性細胞監控系統——細胞極化操控受體配體可及性

撰文 | 雪月

責編 | 酶美

上皮結構是動物組織構成中的基本結構。極化的上皮細胞提供了一個連續的物理屏障,為組織功能穩態的維持提供了庇護。為了維持這一屏障結構,上皮細胞會識別對其完整性構成威脅的因素,並會做出反應以減少損傷。

物理損傷和細胞結構破壞都會損害上皮完整性。細胞結構破壞是腫瘤發生的常見特徵。機體常會在腫瘤形成之前消除這些結構受損的細胞。有害細胞可以透過細胞競爭來去除。“贏家”細胞可以誘導“輸家”細胞凋亡。在果蠅的成蟲盤中,保守的基底極性調節分子scrib(scribble)或dlg(discs-large)發生惡性突變形成腫瘤,會導致果蠅死亡。在腫瘤生長之前,這些極性發生損害的細胞能夠被有效地消除,從而使器官得以健康發育。所涉及的機制被稱為細胞競爭。在此期間,果蠅腫瘤壞死因子 TNF配體 Eiger (Egr) 與突變細胞上的 TNF 受體 (TNFR) Grindelwald (Grnd) 結合,啟用 JNK,誘導細胞凋亡。然而上皮細胞極性損失怎樣與 TNF 通路相互作用以去除致癌克隆尚不清楚。

揭示新型惡性細胞監控系統——細胞極化操控受體配體可及性

來自加州大學伯克利分校的

David Bilder

團隊在

Science

上發表題為

Epithelial monitoring through ligand-receptor segregation ensures malignant cell elimination

的文章。本文研究

發現細胞極化缺失後,與受體分離的TNF會有機會結合到TNFR,誘導細胞凋亡,從而消除惡性細胞,實現上皮細胞監視。

揭示新型惡性細胞監控系統——細胞極化操控受體配體可及性

作者首先將缺乏極性的細胞與表達Egr-Venus的脂肪體共培養。EgrV分泌到培養基中,可以特異性的消除極性缺陷細胞。而敲除Grnd則會抑制缺陷細胞的去除,導致細胞過度生長。作者分析發現機械損傷也會啟用JNK訊號,傷口部位以Grnd依賴的方式結合分泌出來的Egr。這些資料表明Egr-Grnd結合與消除惡性細胞和物理損傷有點,而這兩者都會破壞上皮完整性。作者進一步分析發現迴圈中的Egr對於Grnd-JNK訊號傳導以對上皮破壞作出響應時必不可少的。

以上結論讓作者開始分析配體和受體的定位對於表型的影響。脂肪體分泌的Egr進入迴圈液中,可以到達成蟲盤的基底外側表面。但是在穩態時,Grnd位於頂端極化部位。共培養實驗表明EgrV僅在基底部發生結合,這表明二者的結合受位置限制。作者用葡聚糖檢測通透性發現葡聚糖不能跨過上皮細胞,但是在傷口出現時可以。這表明TNF配體及其受體通常被上皮屏障隔離。作者檢測了在消除細胞過程中Grnd的定位,分析發現其定位在去極化的基底外側部,而其與EgrV的結合發生在基底部。抑制JNK會阻止細胞凋亡,但是卻不能改變Grnd的定位。在傷口處,二者的結合主要發生在基底部。這表明去極化可以促使二者結合啟用JNK,從而促進細胞去除和傷口癒合。並且作者發現細胞競爭與相鄰細胞型別並沒有明顯相關性。這一機制也會用來殺死極化缺失的細胞,並透過JNK來限制其在非競爭環境中的生長。所有上皮細胞都需要監視其完整性,當出現危險行為時要加以調控。大多數腫瘤出現在上皮組織中。作者表示

當腫瘤細胞出現時,它們的細胞極性改變會導致TNFR在基底定位,配體可以結合到TNFR,從而觸發凋亡訊號。

揭示新型惡性細胞監控系統——細胞極化操控受體配體可及性

本文描述的這一機制是上皮完整性與組織穩態相互作用的獨特途徑。作者提出TNF-TNFR作為維持上皮完整性的體內感測系統,其識別極性變化的機制模式是發揮作用的關鍵。

原文連結:

http://doi.org/10.1126/science.abl4213

揭示新型惡性細胞監控系統——細胞極化操控受體配體可及性

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