人格障礙如何診斷
是最致命的血液系統惡性腫瘤之一，其五年生存率只有26%
【1, 2】
。目前為止，化療是治療急性髓系白血病的主要手段，但是目前的化療策略對一部分患者的治療效果並不理想。因此，深入研究急性髓系白血病發生髮展的分子機制及尋找有效的靶向治療手段具有非常重要的意義。異常的表觀遺傳調控是白血病的重要特徵。在白血病細胞中，異常的染色質調控能促進致癌基因的表達，進而促使腫瘤細胞的更新和惡性增殖
【3】
。多項研究顯示，組蛋白“閱讀器”在白血病發展中發揮重要的調控作用
【4-6】
。因此，靶向組蛋白“閱讀器”可作為治療急性髓系白血病的重要策略
【7】
。
近日，賓夕法尼亞大學
萬里玲
實驗室與費城兒童醫院
Kathrin M.Bernt
實驗室等合作在
Cancer Discovery
雜誌發表了題為
Small-molecule inhibition of the acyl-lysine reader ENL as a strategy against acute myeloid leukemia
的文章，為治療急性髓系白血病提供新策略。
2017年，萬里玲和團隊以及其他研究組在
Nature
雜誌同期發表了兩篇研究論文，報道了組蛋白乙醯化修飾的“閱讀器”ENL參與維持急性白血病，闡明瞭ENL透過其YEATS結構域“讀取”靶基因處組蛋白乙醯化修飾，招募相關複合物並活化下游基因表達，進而幫助維持急性白血病的惡性更新和增殖的分子機理 （詳見Bioart報道： Nature背靠背發文揭示ENL參與急性白血病發病新機制）。2019年，萬里玲和團隊以及合作者又一次在
Nature
雜誌報道，在約5% 的兒科腎癌Wilms tumour病人中，ENL YEATS結構域常發生“hotspot”突變。這些突變增強ENL在靶向基因的富集，進一步促進靶向基因的啟用，從而破壞發育過程中正常的細胞命運控制 （詳見Bioart報道：Nature | 萬里玲博士等揭示乙醯化組蛋白“閱讀器”突變導致細胞命運異常）。以上研究提示，靶向ENL
YEATS結構域的小分子抑制劑的開發可能為相關的癌症治療提供新策略。
在最新的研究報道中，萬里玲團隊與多位合作者共同開發了靶向ENL
YEATS結構域的
小分子抑制劑 （TDI-11055）
，用來抑制
YEATS結構域“讀取”靶基因處組蛋白乙醯化修飾的功能。為了檢測TDI-11055能否抑制ENL“閱讀器”的功能，作者運用ChIP-seq技術。結果顯示，TDI-11055能夠快速而且有效的阻止YEATS結構域“讀取”和“結合”靶基因處組蛋白乙醯化修飾的功能， 從而阻止ENL以及相關複合物 （例如super elongation complex， Dot1L） 結合到靶基因處， 進而抑制RNA聚合酶的磷酸化和延伸。值得一提的是，TDI-11055誘導的染色質上的變化主要發生在有著高度ENL富集的靶向基因，這些基因包括了很多著名的致癌基因，例如MYC， HOXA9/10。RNA-seq結果顯示TDI-11055誘導的基因表達差異與基因敲除ENL導致的差異高度相似。研究顯示，
新開發的靶向ENL的小分子抑制劑 (TDI-11055) 能夠特異和有效的抑制其YEATS結構域“讀取”靶基因處組蛋白乙醯化修飾，從而抑制了ENL及其相關複合物對急性白血病致病基因表達的調控功能。
作者進一步研究ENL小分子抑制劑對急性髓系白血病的影響。體外細胞實驗顯示，ENL的抑制劑能夠顯著地抑制MLL重排白血病 （MLL-r） 和 NPM1 突變型白血病的細胞生長並且誘導其細胞分化。考慮到許多小分子抑制劑有脫靶效應，作者運用了靶向ENL的CRISPR-Cas9高通量突變篩選實驗有力地證實了TDI-11055導致的細胞生長受阻是由於其特異的
抑制ENL的功能。
更重要的是，體內動物實驗顯示，ENL的抑制劑有效地阻止了MLL重排或者NPM1突變型的白血病的程序，顯著的提高了白血病小鼠的生存時間；另外，ENL的抑制劑對正常小鼠的造血系統只有微弱和短暫的影響。
這項研究第一次在體內實驗揭示了靶向染色質閱讀器ENL的小分子抑制劑具有治療急性白血病的重要潛能。
基於以上研究，
這篇文章報道了一個新型靶向乙醯化組蛋白“閱讀器” ENL的小分子抑制劑，闡明瞭其抑制ENL 表觀遺傳調控功和破壞相關致癌基因的轉錄和細胞生長的分子機制，並且首次在體內模型中展現了ENL抑制劑在治療部分急性髓系白血病中的顯著潛能。ENL小分子抑制劑為研究ENL的乙醯化組蛋白“閱讀器”功能及分子機制提供了重要的工具；同時，為未來靶向ENL治療急性髓系白血病的臨床研究奠定重要基礎。
萬里玲博士，美國賓夕法尼亞大學助理教授，課題組主要從事表觀調控因子在癌症中的作用機制研究。萬里玲博士於2008年獲得清華大學學士學位，師從著名結構生物學家施一公；2008-2014年， 在美國普林斯頓大學師從著名癌症研究科學家康毅濱獲得博士學位；2014-2019年，在洛克菲勒大學師從著名錶觀遺傳研究科學家C。David Allis進行博士後研究。自2020年在賓夕法尼亞大學成立獨立研究小組以來，萬里玲博士獲得AACR NextGen Star， NIH Director‘s New Innovator Award， Pew-Stewart Scholar， V Foundation Scholar Award， ASH Scholar Award等多項獎項。萬里玲博士在Nature， Cancer Cell， Cancer Discovery， Molecular Cell， Nature Cancer， Nature Medicine等知名期刊發表多項研究 （實驗室網站https：//www。lilingwanlab。com/publications）。課題組工作學習氛圍活躍，歡迎對錶觀調控和癌症研究感興趣的學生及博士後的交流和加入！
簡歷投遞
（有意者請將個人簡歷等材料發至）：
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt
原文連結：
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-21-1307/708977/Small-molecule-inhibition-of-the-acyl-lysine
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