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2022年11月4日，四川大學華西醫院乳腺疾病臨床研究中心
石虎兵
教授及共同通訊作者
敬靜
教授在
Nano Today
發表了題為
Improvement of radiotherapy with an ozone-carried liposome nano- system for synergizing cancer immune checkpoint blockade
的研究。
該研究首次將臭氧作為活性氧自由基供體，構建了可用於體內腫瘤治療的臭氧脂質體奈米遞送系統。該系統能夠穩定地向腫瘤組織靶向遞送臭氧，在X射線的觸發下臭氧迅速產生大量羥基自由基（其效率遠高於氧氣），促進腫瘤細胞發生免疫原性死亡，並釋放腫瘤相關抗原，啟用以T細胞為基礎的抗腫瘤免疫，從而顯著改善免疫檢測點抑制劑對三陰性乳腺癌的抗腫瘤效果。
免疫檢查點阻斷劑（ICB）在包括黑色素瘤、肺癌等多種惡性疾病中取得了前所未有的成功。在各種免疫檢查點抑制劑中，針對程式性死亡-1（PD-1）和程式性死亡配體1（PD-L1）軸的抗體因其反應時間長、療效好而在臨床上得到廣泛的應用
【3】
。然而，在包括三陰性乳腺癌在內的一些腫瘤患者中，ICB藥物的反應性較差
【1, 3】
。儘管透過一些聯合治療手段能夠使ICB藥物的療效得到提升
【2, 4-6】
，但聯合治療方案更嚴重的生物毒性在很大程度上限制了臨床常規應用。因此探索提高ICB藥物療效的方法對於改善ICB藥物低響應性腫瘤的治療效果具有重大意義。
本研究中作者首先透過超聲乳化法制備了全氟萘烷乳液，並利用全氟萘烷強大的氣體吸附能力吸附臭氧，隨用磷脂雙層薄膜包裹載臭氧的全氟萘烷奈米乳，形成載臭氧全氟萘烷奈米脂質體。該奈米脂質體能夠在常規條件下穩定儲存14天以上，且具有強大的臭氧吸附能力。隨後研究者將O3_PFD@Liposome靜脈注射到腫瘤細胞移植的小鼠體內。注射後，O3_PFD@Liposome積聚在腫瘤組織中並被腫瘤細胞內化。在X射線的照射下，臭氧被電離產生羥基自由基並分解成氧氣，分別誘發活性氧（ROS）效應和緩解缺氧。利用在這兩種效應的共同作用，本研究獲得的臭氧奈米脂質體可以協同提高放療效率，同時調節腫瘤免疫微環境，提高PD-1單抗對免疫抑制腫瘤的療效。
隨後，作者進一步評估了O3_PFD@Liposome在體外及體內對三陰性乳腺癌的抗腫瘤效應，證實O3_PFD@Liposome經血液迴圈到達腫瘤後被腫瘤細胞內吞，與X射線協同發揮三陰乳腺癌細胞殺傷效果，上調腫瘤免疫原性細胞死亡水平，並誘導CD4+和CD8+ T細胞浸潤。
研究者進一步評估了O3_PFD@Liposome聯合X線放療和PD-1單抗對於遠隔部位腫瘤的生長抑制作用。研究證實相比於單獨使用PD-1單抗或PD-1單抗聯合放療，O3_PFD@Liposome聯合X線放療透過大量產生羥基自由基，顯著促進原發及遠隔部位腫瘤免疫原性細胞死亡，並進一步上調腫瘤微環境中CD4+和CD8+ T細胞浸潤水平。O3_PFD@Liposome聯合放療在原發及遠隔部位腫瘤中都顯示出與PD-1單抗良好的協同抗腫瘤作用。
綜上所述，本研究首次構建了安全有效的體內臭氧奈米脂質體遞送系統，並與X射線放療聯合顯著改善了三陰乳腺癌免疫抑制微環境，最終成功提高了PD-1單抗在三陰性乳腺癌中的抗腫瘤效果。該研究成果所涉及的臭氧載體材料組分均被批准用於臨床，安全性高，有望經進一步最佳化後在未來實現臨床轉化。
原文連結：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013222003036#bib8
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