轉錄因子有哪幾類
原創 皮皮蝦 醫學界風溼免疫頻道
*僅供醫學專業人士閱讀參考
革命尚未成功，同志仍需努力~
在過去的幾十年中，隨著生物製劑和靶向合成改善病情抗風溼藥物 （b/tsDMARDs）的引入，類風溼關節炎（RA）的預後得到了顯著改善。
然而，有這樣一部分患者，他們嘗試了多種b/tsDMARDs治療後，症狀仍存在，這部分患者被稱為“難治性RA（D2T-RA）”。
D2T-RA患者的EULAR定義以及影響因素
表1 2020 EULAR［1］對D2T-RA的定義
3個標準缺一不可
有了D2T-RA患者的定義，到底有哪些因素可能導致D2T-RA患者症狀和/或體徵持續存在呢？如圖1所示。
圖1：導致D2T-RA的因素
黃色因素可能導致持續的炎症；橙色因素可能導致非炎症症狀和/或持續性炎症；紅色因素可能導致非炎症症狀。* 這些因素可能還會妨礙對炎症性疾病活動的正確分級。
注意！從上圖可以看到這樣一個名詞——”真正D2T-RA患者“，即只有當所有目前可用的b/tsDMARDs都真正無效時，才可以被叫做真正D2T-RA患者。
目前，對DMARD治療無效的機制在很大程度上是未知的。為了最佳化治療策略，包括髮現新的治療藥物靶點，需要對這些潛在機制有更多的瞭解。
近期發表的綜述研究［2］探索了真正D2T-RA是否存在，如果存在，它有多普遍，並總結了DMARD治療無效的機制。
真正D2T-RA，到底有多普遍？
在納入的115篇研究中，僅有兩項研究報告了D2T-RA的發生率，這兩項研究使用了不同的定義和隨訪期（表2）。
表2 關於真正D2T-RA發生率的論文
在佇列研究和敘述性研究中，分別有6%和20%的患者發展為真正D2T-RA。
儘管這兩個研究報告的發病率不同，但結果可能表明，相當一部分RA患者變得對多種（≥2）bDMARDs治療無效。
然而，並非所有目前可用的b/tsDMARDs都已在這些患者中嘗試過，在這些研究中也沒有其他可能導致D2T-RA的因素（圖1）被排除，因此，真正D2T-RA是否真的存在仍然未知，且真正D2T-RA的發病率可能遠低於上述估計值。
DMARD治療無效的免疫機制原因
儘管尚未對患有真正D2T-RA患者進行專門的研究，但已確定的研究可能有助於揭示DMARD在真正D2T-RA患者中無效的機制。
先天性和適應性免疫
已有研究提出了先天性免疫與適應性免疫的作用差異可解釋DMARD治療無效。
在接受腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）治療的患者中，基線時在反應良好者中與先天免疫細胞相關的基因表達水平較高，在無反應者中與適應性免疫細胞相關的基因表達水平較高。
在一項使用滑膜活檢的研究中，治療前的骨髓表型（巨噬細胞和NF-κB表達）與對TNFi的良好反應相關。
在另一項研究中，表達TNFR1的單核細胞基線水平越高，對依那西普的反應越好。
在上述滑膜活檢研究中，治療前的淋巴表型（以B細胞和漿母細胞為主）與對託珠單抗的良好反應相關。
然而，先天性或適應性免疫系統與治療反應之間的關聯並不總是像上面描述的那樣明確。例如，先天細胞（即CD3-CD56+自然殺傷細胞）的較高基線水平也與對託珠單抗的良好反應有關。
T細胞
透過降低調節性T細胞（Tregs）來降低自身耐受性被認為在RA的發病機制中起主要作用，並且還與DMARD治療無效有關。
在接受託珠單抗治療的患者中，Tregs的增加與達到緩解有關。IL-6透過抑制特定轉錄因子（FoxP3）的表達來降低Tregs分化。託珠單抗透過阻斷IL-6R來防止這種情況，導致Tregs增加。
在接受阿巴西普（抑制T細胞共刺激）治療的患者中也發現了Tregs與治療反應間的聯絡。在對阿巴西普治療有反應的患者中，Tregs的活性增加。
儘管這些研究強調了有反應者和無反應者之間潛在機制的異質性，但在無反應者中未發現起作用的獨特途徑。
此外，由於抑制Tregs分化的相同訊號（例如IL-6和 TGF-β）會刺激Th17細胞的分化，因此減少Tregs數量導致自身耐受性降低有助於Th1和Th17細胞的擴增。
在一項對接受TNFi治療的患者的研究中，產生IL-17A的Th17細胞的高基線水平與無反應相關。因此，靶向Th17細胞可能是真正的D2T-RA的潛在藥物靶點。
B細胞
基線高水平的（滑膜）B細胞與對利妥昔單抗治療有效相關。然而，基線高水平啟用的外週記憶B細胞（CD95+Ki67）與對利妥昔單抗治療無效有關。其他b/tsDMARDs是否會影響這些細胞尚不清楚。
因此，啟用的記憶B細胞可能是真正D2T-RA中DMARD治療無效的基礎。此外，滑膜淋巴聚集體（含有B和T細胞）也與對TNFi的較差反應有關。
抗藥抗體
ADAs的形成可導致bDMARDs的中和和低於治療劑量的血清藥物水平（即免疫原性）。
由於樹突狀細胞（DC）抗原呈遞的差異，皮下和肌肉給藥可能導致ADAs的發生率更高。
劑量間隔越長，ADAs發生率越高，因為具有較高疾病活動度的患者也可能透過增強DC和T細胞之間的相互作用而更容易形成ADAs。
遺傳因素，例如IL-10多型性也與ADAs相關。
bDMARDs聯合甲氨蝶呤可減少ADAs的形成，並與更好的反應相關。
對bDMARDs治療無效也與抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）和/或類風溼因子（RF）陽性有關。
與血清陰性患者相比，發現血清陽性患者對利妥昔單抗和阿巴西普治療更有效。
細胞內訊號通路
JAK/STAT訊號通路也與bDMARDs治療療效有關。例如，離體細胞因子刺激白細胞［干擾素-γ（IFN-γ）、IL-10、IL-4和IL-2］後，較高基線水平的磷酸化STAT-1和STAT-3與對託珠單抗更好的臨床反應相關。
基礎免疫學的異質性
在早期RA的研究中，確定了三種治療前滑膜病理型別：淋巴髓樣［即B細胞和髓樣細胞（先天性和適應性細胞）］、瀰漫性髓樣［即骨髓譜系優勢（先天細胞）］和少免疫（即基質細胞，少數免疫細胞）。
具有少免疫滑膜病理型別的患者對bDMARDs治療的反應較差。
具有淋巴髓樣表型的患者預後較差：影像學結果較差，並在 12 個月的隨訪中需要 bDMARD治療的患者比例較高。因此，這種表型可能是真正D2T-RA的早期指標。
表觀遺傳學的影響
表觀遺傳和遺傳異質性強烈影響基因表達，這可能是真正D2T-RA患者對DMARD治療無效的原因。
吸菸+肥胖，怪不得影響效果
吸菸：吸菸與更嚴重的疾病和降低對bDMARDs治療效果有關，特別是TNFi。
吸菸與較高水平的（IgA）RF和ACPA相關；
吸菸與較高水平的炎性細胞因子有關；
此外，在吸菸者中發現較高的基礎代謝可導致藥物代謝增加。
肥胖
肥胖患者對TNFi治療效果可能不太好。
第一個解釋可能是藥物在肥胖患者中有更高的分佈量，藥代動力學不同。然而，英夫利西單抗也發現了同樣的關聯，它是根據體重給藥的。在早期RA中，甚至發現英夫利西單抗劑量高達每公斤10mg時，其治療無效仍與肥胖有關。
脂肪組織增多導致脂肪細胞水平升高可能是另一種解釋。脂肪細胞釋放脂肪因子，包括已知可誘導促炎細胞因子（如TNF-α和IL-6）表達的瘦素。
最近的研究發現了肥胖對滑膜組織的影響。即使在TNFi治療後達到緩解的肥胖RA患者中，與體重正常的患者相比，也發現了更高程度的殘餘滑膜炎（CD68+巨噬細胞、CD20+B細胞、CD3+T細胞）。
此外，網膜脂肪細胞中較高水平的Fc受體可能也發揮了作用。
討論
儘管對b/tsDMARDs治療無效的免疫機制獲得了一些研究，但缺乏對真正D2T-RA患者的研究。
儘管發現了Th17細胞、活化的記憶B細胞（CD95+Ki67）和滑膜淋巴樣聚集物的作用，但仍不清楚到底哪些機制導致了真正D2T-RA中炎性疾病活動的持續存在。
未來的研究需要透過結合血液和滑膜組織分析、使用不同技術平臺（例如蛋白質組學、轉錄組學、代謝組學）分析評估真正D2T-RA患者中DMARD治療無效的機制。
參考文獻：
［1］https：//ard。bmj。com/content/80/1/31
［2］Mechanisms underlying DMARD inefficacy in difficult-to-treat rheumatoid arthritis： a narrative review with systematic literature search
本文首發：醫學界風溼免疫頻道
本文作者：皮皮蝦
本文稽核：陳新鵬 副主任醫師
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