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以腦卒中為代表的腦血管病已經成為國內乃至全球醫療和社會經濟的重大負擔。據世界衛生組織統計資料顯示，全球範圍平均每 6 秒鐘就有 1 人死於腦卒中。就國內而言，腦卒中是位居第一的高發病率、高致殘率和高死亡率的急性腦血管疾病。
如今，研究已經發現和證實
“亞低溫”對腦卒中具有顯著的神經保護作用
，然而目前傳統體表降溫的低溫誘導手段不僅效率低且伴隨副作用。這些挑戰限制了亞低溫治療在臨床上的廣泛應用，醫學界亟待開發更好地誘導亞低溫技術手段保護卒中大腦。
（來源：Nature Communications）
近日，南方科技大學
侯聖陶
、
宋昆
教授團隊聯合復旦大學附屬華山醫院
王以政
團隊透過試驗研究發現，
“亞低溫”對腦卒中具有顯著的神經保護作用
，為治療諸如腦創傷、缺血性神經損傷提供了新的治療途徑。目前，這項研究發現已經以“
Hypothermia evoked by stimulation of medial preoptic nucleus protects the brain in a mouse model of ischaemia
”（深部腦刺激內側視前核誘發亞低溫保護腦缺血小鼠大腦）為題發表在 Nature Communications 上。
“我們借鑑動物界存在的亞低溫調控現象開展了腦卒中損傷神經保護作用研究，這種
透過腦深部電刺激（DBS）啟用小鼠下丘腦內側視前核（MPN）溫敏神經元能夠誘導亞低溫實現對於腦卒中後的神經保護
”南方科技大學生命科學學院生物系
侯聖陶
教授告訴生輝。
▲圖｜南方科技大學生命科學學院生物系教授侯聖陶（來源：受訪者）
2013 年回國前，他受聘於加拿大國家科學院生命科學研究所，曾擔任神經生物學、腦血管病研究組主任、終身高階研究員，兼任渥太華大學醫學院教授。
目前，
侯聖陶
是南方科技大學生物系副主任、腦科學研究中心主任、南科大-昆士蘭大學聯合腦研究中心主任，研究方向主要圍繞腦血管疾病、神經退行性疾病、神經細胞凋亡和再生的訊號傳導分子機制以及神經網路調控治療腦疾病方面。截至目前，他在 Cell Metabolism、Nature Communication、Journal of Clinical Investigations、Journal of Neuroscience、Journal of Biological Chemistry 等期刊發表論文 120 餘篇，曾主持 4 項國家自然科學基金專案。
基於小鼠模型，透過 DBS 誘導亞低溫對腦卒中發揮神經保護作用
先前研究表明，將人體溫度降低到“亞低溫”就可以起到較好的大腦保護效果。“然而，想要把身體核心溫度降下來是很困難的，人體會透過本能反應來對抗降溫引起震顫，而且低溫還可能會對內臟器官造成不可逆損傷，正是由於面臨很多挑戰，相關研究現階段仍然難以應用於臨床。”
侯聖陶
指出。
據介紹，研究人員對動物體溫的調控機制近年來也有了新的發現，揭示了在大腦深部的下丘腦中的神經元能夠對機體溫度進行調控。自主調控體溫的現象在動物界較為常見，比如熊、鼠等動物的冬眠、蟄眠等。動物
透過腦深部電刺激（DBS）啟用小鼠下丘腦內側視前核（MPN）溫敏神經元能夠誘導亞低溫實現對於腦卒中後的神經保護
透過 DBS 神經調控來誘導亞低溫的方式有望發展成為有效保護卒中大腦的臨床手段，也為治療包括腦創傷、缺血性神經損傷等提供了新策略。
，減小能量消耗並保持低代謝狀態，維持各項正常生理指標，不會出現因亞低溫產生震顫和內臟損傷等副作用。
在
侯聖陶
看來，對這種冬眠、蟄眠的機制進行利用具有重要意義。“不論是冬眠還是蟄眠，其主要依賴於大腦中溫敏神經元的調控，所以，我們在想如何利用這種自然現象誘導人體進入亞低溫狀態進而實現對神經的保護。”
“前不久，這篇論文的共同通訊作者
宋昆
教授在 Science 上發表了一篇論文系統地描述了能夠調控體溫的中樞神經元。”
侯聖陶
介紹說，“他對體溫調控機制進行過深入研究，而我則專注於機制的潛在應用，所以我們兩人便展開合作，透過電刺激來啟用小鼠下丘腦的溫敏神經元，圍繞調控機制和潛在應用進行深入探索。”
▲圖｜基於小鼠腦缺血再灌注模型研究亞低溫對卒中大腦的保護機制（來源：Nature Communications）
在這項研究中，
侯聖陶
、
宋昆
團隊以小鼠腦缺血再灌注為動物模型，採用化學遺傳學方法證實了
透過 DBS 神經調控來誘導亞低溫的方式有望發展成為有效保護卒中大腦的臨床手段，也為治療包括腦創傷、缺血性神經損傷等提供了新策略。
的溫敏神經元類似於“調溫器”，能夠透過啟用機體散熱降溫機制來調低軀體核心溫度達到亞低溫，即蟄眠狀態。隨後，他們利用這種蟄眠狀態的亞低溫調控現象開展了腦卒中損傷神經保護作用研究。
侯聖陶
和團隊採用 DBS 對溫敏神經元富集的下丘腦內側視前核進行雙側刺激，透過最佳化引數組合能夠使小鼠核心體溫迅速下降至亞低溫狀態（32～34℃），與此同時，小鼠在代謝速率方面也呈現出攝氧量、產熱和呼吸交換率下降等低代謝特徵。這表明，
透過啟用溫敏神經元來降低身體核心體
對腦卒中後 1-4 小時內的小鼠分別進行腦深部電刺激，他們發現採用 DBS 誘導的亞低溫可顯著降低腦損傷、有效改善腦卒中小鼠的神經損傷行為學評分及運動能力。藉助化學遺傳學、免疫熒光、腦片電生理及鈣成像等多種技術，他們從多角度證明了 DBS 是透過啟用下丘腦內側視前核區域的溫敏神經元的分子與細胞學機制而誘導了小鼠出現的類似蟄眠狀態的亞低溫體徵。
▲圖｜透過 DBS 誘導的亞低溫實現對卒中大腦的保護（來源：Nature Communications）
談及開展這項研究所面臨的挑戰，
侯聖陶
表示主要有兩個方面：
其一，
透過啟用溫敏神經元來降低身體核心體
“刺激位點的核團可能還調控比如睡眠、觸覺等其他功能，因此在一個直徑只有數十微米左右的下丘腦核團區域進行精準定位和刺激是較為困難的。”他解釋說。
其二，
溫和代謝速率
“由於小鼠的腦非常小，如何將兩根電極精準地置入到下丘腦特定核團區域，在多大的電脈衝下才能有效果以及獲得最佳效果等都是未知的。”
侯聖陶
說道，“我們的這項研究工作已經開展了將近兩年，期間進行大量創新，比如選擇電極材料、最佳化電極構造以及電極位置間距等，最終實現了精確地靶點定位和合適的電脈衝刺激。”他補充說。
總的來說，在這項研究中
侯聖陶
和團隊深入解析了下丘腦溫敏神經元誘發軀體亞低溫的生理學表徵，
溫和代謝速率
尋求廣泛合作，基於神經調控為腦卒中治療提供新手段
眾所周知，人的大腦對於血液和氧氣的需求量非常大。人體中約有四分之一的血液和氧氣需要供給大腦，所以當大腦缺血缺氧的時候就會發生一系列的病理變化，而腦卒中就是由於腦部血管阻塞或破裂導致血液無法流入大腦而引起腦組織損傷的腦血管疾病。
“一旦出現腦卒中，現階段的臨床治療手段除了通栓/溶栓之外，還沒有其他方式能夠有效保護大腦。”
侯聖陶
指出，然而通栓/溶栓的方式並非適用於所有患者，其治療有嚴格的時間限制，比如從出現腦卒中到送至醫院治療大約僅有
下丘腦內側視前核（MPN）
下丘腦內側視前核（MPN）
的時間窗，錯過了腦卒中的最佳救治時間便會出現不可逆的腦損傷。
為什麼降低體溫會對大腦具有保護作用？其分子層面的機制是什麼？對此，
侯聖陶
表示，“這主要是由於體溫降低後機體代謝也會隨之降低，因此一些會導致神經細胞死亡的基因便不會被表達，所以也就間接起到保護神經元細胞的作用。”他解釋說，“透過基因組學的研究發現結果確實如此，即一些蛋白的轉錄會被停止，簡單來講，
DBS 能夠有效誘導小鼠出現亞低溫的蟄眠生理狀態。
”
對於這項研究成果的臨床應用，
侯聖陶
表示，“DBS 技術的出現為帕金森病患者帶來了一種有效治療手段，我們聯合醫院藉助 DBS 技術開展了針對帕金森病的治療，目前已經成功治療了十餘位患者。
刺激位點。
，所以在臨床轉化方面我們很有信心，相信這項研究也同樣能夠在醫院順利開展。”
“這項研究成果不僅可以應用在腦卒中疾病，在未來還可以應用於宇宙探索，比如在星際旅行的漫長航行過程可以讓人體進入這種亞低溫休眠狀態。”他介紹說，“但是目前距離推進到臨床還需要一些時間，首先，我們需要進一步明確和最佳化靶點，刺激的核團區域要極為精準，不能對大腦造成額外損傷；其次，在人體上進行臨床試驗需要測定的指標也需要進一步確定，這需要多方的協助和支援。”他補充說。
▲圖｜藉助 DBS 誘導亞低溫保護卒中大腦的研究（來源：NEWS SUSTech）
“以腦卒中為代表的腦血管疾病的靶點較多並且由於血腦屏障的存在，所以藥物開發較為困難，而如今隨著對神經網路的探索，
刺激位點。
的治療方式登上舞臺，成為當今醫療界發展最快的領域之一。”
侯聖陶
指出。
圍繞神經調控，目前的研究大都聚焦在運動障礙、認知障礙相關疾病，比如帕金森病和阿爾茨海默病等。“在全球範圍，用神經調控治療腦卒中的研究報道非常少且刺激靶點皆為小腦，而這項研究發現下丘腦內側視前核溫敏神經元的靶點是全球首次。”
侯聖陶
說道，“無論是靶點選擇還是刺激方式，我們向世界首次展示了刺激下丘腦的特定核團是可行的，更為關鍵的是
電極製造。
，擁有廣闊的臨床應用前景。”
談及產業轉化層面，
侯聖陶
坦言，目前他和團隊
電極製造。
“我主要專注於基礎研究工作，同時也希望與醫療企業合作，能夠圍繞腦血管疾病進行一些技術轉化，探索新型治療藥物和器械，解決當前臨床治療難點。”侯聖陶總結道。