海底撈針性服務是什麼意思
本文轉自：中國科學報
文 ｜ 《中國科學報》記者 馮麗妃
大腦就像一個極其精密的通訊網路。它們透過神經元之間的連線形成一個特定的環路，感知外部世界，並指揮著人和動物的行為。
科學家已經發現，人腦擁有大約860億個神經元，每兩個神經元之間都有數千個突觸連線，總連線可以達到1014個，負責人腦不同區域的連線和行為。
“神經元之間建立精準連線對於人和其他動物的生存至關重要。一旦發生錯誤，形成神經發育障礙，就會產生智力障礙、自閉症譜系障礙等疾病。”美國斯坦福大學神經科學博士謝琦婧對《中國科學報》說。
那麼，大腦神經元之間如何建立精準連線呢？在最近發表於《神經元》期刊的研究中，謝琦婧所在的斯坦福大學及霍華德·休斯醫學研究所教授駱利群研究團隊，透過解剖9000多個果蠅的大腦，找到了神經細胞的兩種蛋白“裡應外合”組隊執行精準連線的密碼。
“裡應外合”發號施令
透過數十年的研究，科學家對大腦的主要蛋白質結構和突觸傳遞的大致輪廓已經有了深入瞭解，一些分子會幫助不同型別的神經元在發育中將樹突或軸突輻射到正確的區域，並與其他相對應的神經元建立特異性連線。
目前所知的這些分子大都屬於兩類蛋白：轉錄蛋白（或轉錄因子）和細胞表面蛋白。
轉錄因子位於細胞核內，被稱為細胞命運的“中心指揮官”，決定著細胞的形態和功能；位於細胞膜表面的蛋白，則是命令的執行者。“科學家時常猜測，轉錄因子是透過控制細胞表面蛋白的表達控制神經元之間的精準連線，但卻不清楚轉錄因子透過調節哪些細胞的表面蛋白髮號施令。”謝琦婧說。
在新研究中，研究者以嗅覺感知轉錄因子Acj6為例，展示了這個“中心指揮官”如何透過調節不同組合的細胞表面蛋白表達，控制不同神經元型別的精準連線。謝琦婧和駱利群實驗室博士李介夫為本文共同第一作者。
大約20年前，駱利群團隊發現Acj6可以控制一部分觸覺投射神經元的精準連線。不過，當時由於缺少直接測量特定細胞群體表面蛋白表達的方法，因而無法進一步知曉Acj6以及其他轉錄因子如何透過細胞表面的蛋白質控制神經連線的特異性。
面對這一挑戰，李介夫與合作者在2020年開發了一種可標記細胞表面蛋白的方法，可以使用質譜儀來確定這些蛋白的“身份”。更關鍵的是，該技術可直接在完整果蠅大腦內對指定細胞型別的表面蛋白組進行高精度的生物素標記、富集和分析，使分析表面蛋白組與相應的神經元如何連線成為可能。
利用這種技術，研究人員在新研究中揭示了許多執行Ajc6命令的分子，首次透過實驗證明了神經連線特異性是由組合編碼控制的。“一位審稿人告訴我們，這項研究比之前所有關於這個主題的論文加起來的資訊還要多。”駱利群在接受媒體採訪時說。
尋找果蠅大腦“密碼”
結果令人欣喜，但發現過程並不簡單。
“在不同神經元中，一個轉錄因子是透過調節相同還是不同的細胞表面蛋白指定它們的特異連線一直沒有搞清。為此，我們需要敲除或者不表達這些基因，觀察其對嗅覺投射神經元的影響，看看是否仍然可以建立正確的連線。”謝琦婧解釋。研究人員選擇利用模式動物果蠅尋找其中的“密碼”。果蠅的大腦看似很小，卻有20萬個神經元以及超1000萬個突觸連線。確定其中一個細胞內某個特定蛋白的作用，其難度無異於海底撈針。
為了得到足夠多的樣品，謝琦婧在團隊的幫助下耗費數月時間，解剖了9000多隻果蠅的大腦。在實驗中，他們分別在野生型（存在Acj6）和突變體（喪失Acj6）中對嗅覺投射神經元進行了表面蛋白組的定量分析，揭示了許多執行Acj6連線指示的分子。
有趣的是，除了細胞黏附分子外，他們還發現了一些傳統上被認為只介導神經元功能的蛋白，如機械敏感離子通道Piezo，在確保精準的神經連線中同樣起關鍵調控作用。
去年，美國神經科學家Ardem Patapoutian曾因鑑定出哺乳動物中感受機械力的陽離子通道Piezo家族，並發現其在觸覺、本體感知等方面的重要作用而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。現在，新研究發現失去Piezo的突變體會導致神經元樹突錯誤的靶向。“這個結果首次展示了Piezo獨立於機械感覺離子通道的功能。”謝琦婧說。
為了建立Acj6與其調控的表面蛋白在樹突靶向中的功能性聯絡，研究人員在投射神經元中特異性地敲除了該轉錄因子，又在這些神經元中特異性地表達了Acj6促進表達的表面蛋白。結果表明，在不同神經元型別中，Acj6透過調控不同組合的表面蛋白表達指定這類神經元特異的靶向。
“這說明在不同的神經元型別中，轉錄因子這個‘中心指揮官’是透過控制不同組合的表面蛋白來完成指令，形成特異性、非常靈敏的連線的。這也揭示了為什麼少量神經元分子可以控制非常多的不同的神經連線。”謝琦婧說。
更好助力疾病防治
在這項研究中，作者還展示了神經元表面蛋白間的遺傳相互作用模式：加法、減法和協同。
除了神經發育，他們表示，“轉錄因子—細胞表面蛋白—生理功能”這樣的框架存在於一切涉及細胞與環境交流的生物學過程中。因此，這項研究也為未來研究轉錄因子功能與機理提出了一個新的策略和方法原型。
“儘管小小的果蠅看起來跟人類有很大不同，但它們的基因組和人類基因組實際上有著60%的同源性。”剛在企業就職的謝琦婧希望，透過這些基礎研究，可以更好地瞭解人類和其他動物的大腦及其如何生長髮育，瞭解哪些基因突變會帶來疾病，從而更好地進行預防和治療。
該研究採用的蛋白質組學技術不僅適用於神經元，還可以很容易地擴充套件到其他應用方面。據介紹，李介夫正在霍華德·休斯醫學研究所珍尼亞研究園區組建自己的實驗室，他希望“在那裡使用這些工具研究免疫系統和癌症”。